Endokrinologie und Diabetesforschung

Wirksamkeit von Metformin in Vitamin B12-defizienten Leberzellen

May Oo Khin, Antonysunil Adaikalakoteswari, Philip Voyias, Ponnusamy Saravanan

Ziel: Das Antidiabetikum Metformin ist mit einem fortschreitenden Abfall des Vitamin-B12-Spiegels im Serum verbunden, während Vitamin-B12-Mangel mit erhöhter Insulinresistenz und Dyslipidämie durch veränderte Methylierung in Zusammenhang steht. Da das Risiko eines Vitamin-B12-Mangels bei Metformin-Anwendern erhöht ist, ist es äußerst wichtig zu untersuchen, wie Metformin bei Vitamin-B12-Mangelpatienten reagiert.

Forschungsdesign und Methoden: Wir untersuchten den zellulären Mechanismus von Metformin in der menschlichen hepatozellulären Zelllinie mit Vitamin-B12-Mangel (HepG2). HepG2 wurde über 24 Tage hinweg viermal unter verschiedenen Vitamin-B12-Bedingungen (0, 10, 100, 1000 nM) kultiviert. Anschließend wurden sie 24 Stunden lang mit 2 mM Metformin behandelt. Protein- und RNA-Extrakte wurden auf AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) und ihre nachgeschalteten Signale quantifiziert.

Ergebnisse: In der HepG2-Kultur war ein verringerter Genexpressionslevel der Enzyme Fettsäuresynthase (FAS) und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMGCR) unter 1000 nM B12 im Vergleich zu 0 nM B12 zu verzeichnen. In mit Metformin behandelten HepG2-Zellen waren die Phosphorylierungen von AMPK und Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) unter 1000 nM B12 im Vergleich zu 0 nM B12 erhöht. Ebenso war ein verringerter Genexpressionslevel von FAS und HMGCR unter Metformin-Aktivierung zu verzeichnen und die Effekte waren in mit B12 ergänzten Kulturen stärker ausgeprägt als unter 0 nM B12-Bedingungen.

Schlussfolgerung: Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Metforminphosphorylierung von AMPK zusammen mit seinen nachgeschalteten Signalen in B12-armen differenzierten Leberzellen reduziert war. Dieser bemerkenswerte Befund unterstreicht die Bedeutung einer ausreichenden Vitamin-B12-Versorgung für die volle Wirksamkeit von Metformin.