Endokrinologie und Diabetesforschung

Die kleine DNA-Furche als molekulares Ziel für die Entwicklung hochwirksamer Mittel gegen Tuberkulose

Federico Brucoli

Tuberkulose (TB) ist eine der zehn häufigsten Todesursachen weltweit und bleibt
die häufigste Todesursache unter Infektionskrankheiten. Es gibt noch immer
eine begrenzte Anzahl validierter TB-Ziele und es ist von entscheidender Bedeutung
, neue molekulare Ziele zu identifizieren oder bestehende neu zu nutzen, um neue
Medikamente gegen Tuberkulose zu entwickeln und die Tuberkulosepandemie zu bekämpfen. Zu diesem
Zweck könnte die gut charakterisierte kleine DNA-Furche verwendet werden, um
hochwirksame Sonden gegen Tuberkulose zu entwickeln
, deren Wirkmechanismus (d. h. DNA-Bindung) sich von dem der derzeitigen TB-
Medikamente unterscheidet. DNA-kleine-Furche-Bindemittel können diskrete
DNA-Sequenzen erkennen, die Aktivität von Transkriptionsfaktoren modulieren und
letztendlich den Zelltod herbeiführen. Bibliotheken von Distamycin-Analoga
und Pyrrolobenzodiazepin(PBD)-C8-Polyamid-Konjugaten wurden
synthetisiert und gegen langsam wachsende, pathogene
Mycobacterium tuberculosis H37Rv- und Mycobacterium bovis
BCG-Stämme getestet und ihre DNA-Bindungsaktivität mithilfe von DNase
I-Footprinting-Experimenten ausgewertet. Die Verbindungen wurden auch mithilfe
des In-vitro-Wayne-Modells der hypoxieinduzierten Ruhe bei pH
5,8 und 7,3 getestet, um Umgebungen von zellulären und käsigen
Granulomen zu reproduzieren. Die PBD-Konjugate besaßen signifikante antituberkulöse
Eigenschaften mit minimalen Hemmkonzentrationswerten (MIC)
im Bereich von 0,04 – 5,19 μg/ml gegen M. tuberculosis und
M. bovis, zeigten jedoch ein gewisses Maß an Zytotoxizität. H37Rvaktives
Pyrrol(Py)-Pyrrol(Py)-Thiazol(Thz)-PBD band mit hoher
Affinität an diskrete Sequenzen (6-8 Nukleobasen) eines DNA-Duplexes
und zeigte bei 5,1 μg/ml wachstumshemmende Aktivität gegen hypoxische,
nicht replizierende (NR) M. tuberculosis-Kulturen und aerobe Zellen bei
pH 7,3. DNA-Minor-Furche-Bindemittel sind bemerkenswerte chemische
Werkzeuge mit signifikanter antituberkulöser Aktivität, die vielversprechende
Ansätze gegen aerobe und NR-, ruhende M. tuberculosis-Zellen darstellen.