Internationale Zeitschrift für Herz-Kreislauf-Forschung

Die Rolle von Östrogen und Stickstoffmonoxid bei der Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen beim embryonalen Zebrafisch (Danio Rerio)

Jonathan Winalski und James Turner

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein gasförmiger Botenstoff, der bei der Regulierung der Kontraktion von Kardiomyozyten und der Gefäßerweiterung im Herzkreislaufsystem (CVS) einer Vielzahl von Organismen eine entscheidende Rolle spielt. NO wird freigesetzt, indem die enzymatische Umwandlung von L-Arginin in L-Citrullin durch die NO-Synthase (NOS) katalysiert wird, die im menschlichen Körper in vier verschiedenen Isoformen vorkommt. Die bekannteste Isoform im sarkoplasmatischen Retikulum (SR) des CVS ist jedoch neuronales NO (nNOS oder NOS1). Untersuchungen zeigen, dass NOS1 für die Kontraktion und Entspannung von Kardiomyozyten von entscheidender Bedeutung ist. Genauer gesagt wird angenommen, dass NOS1 die Regulierung der Freisetzung von Kalzium (Ca2+) durch Kardiomyozyten schützt. Dieses Phänomen tritt durch spezifische, von Ryanodin beeinflusste Ca2+-Kanäle und -Rezeptoren auf, wodurch eine Erregungskopplung erfolgen kann. Frühere Untersuchungen haben die Hypothese aufgestellt, dass diastolische Ca2+-Leckagen aufgrund abnorm geöffneter SR-Ryanodinkanäle das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien erhöhen. Die Haupthypothese dieser Untersuchungen konzentriert sich auf den Wirkungsmechanismus, bei dem der Mangel an nNOS und seine vorgelagerte Regulierung durch Östrogen über einen fehlregulierten S-Nitrosylierungsweg zu ventrikulären Arrhythmien im embryonalen Zebrafisch führt. Es wurde auch festgestellt, dass dieser S-Nitrosylierungsweg unabhängig vom durch lösliche Guanylylcyclase (sGC)-GMP vermittelten Weg ist, der normalerweise für die Ausübung von NO-Effekten im gesamten Körper verantwortlich ist. Darüber hinaus war das Ziel dieser Untersuchungen, eine äußerst erfolgreiche Rettungsbehandlung zu identifizieren, die die normale CVS-Aktivität der Embryonen wiederherstellen würde. Die erfolgreichste Behandlungsoption war Dantrolen, ein Hydantoinderivat, dessen Wirkungsmechanismus auf dem Schließen der Ryanodinkanäle beruht. Als Populationen von nNOS-defizienten Fischen zu 100 % arrhythmisch wurden, war Dantrolen als Behandlungsparadigma ein voller Erfolg. Diese Daten ermöglichen nicht nur ein besseres Verständnis des gesamten CVS als Ganzes, sondern tragen möglicherweise auch zu einem besseren Verständnis ventrikulärer Arrhythmien bei.