Internationale Zeitschrift für Herz-Kreislauf-Forschung

Kurzzeitbehandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker verhindert nekrotische Kernbildung durch Hemmung der durch oxidativen Stress vermittelten Apoptose in Makrophagen

Sou Kishida, Hiroyuki Yamada, Noriyuki Wakana, Hiroyuki Kawahito, Daisuke Irie, Taku Kato, Masakazu Kikai, Kensuke Terada, Keita Yamamoto, Naotoshi Wada, Shinichiro Motoyama, Hiroki Takata, Hirokazu Yokoi, Yoshinori Tsubakimoto, Takehiro Ogata, Tomomi Ueyama und Satoaki Matoba

Kurzzeitbehandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker verhindert nekrotische  Kernbildung durch Hemmung der durch oxidativen Stress vermittelten Apoptose in Makrophagen

Ziel: Untersuchung der Rolle des Angiotensin-II-Rezeptors (Ang II) Typ 1 (AT1R) bei der Bildung nekrotischer Kerne im Zusammenhang mit der durch Stress des Endoplasmatischen Retikulums (ER) ausgelösten Apoptose von Makrophagen .

Methoden und Ergebnisse: Acht Wochen alte ApoE-defiziente Mäuse wurden ab einem Alter von 15 Wochen mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert und erhielten einen AT1R-Blocker (ARB), Hydralazin oder ein Vehikel. Die histochemische Analyse der Arteria brachiocephalica im Alter von 19 Wochen zeigte eine deutliche Verringerung des nekrotischen Kernbereichs bei mit ARB behandelten Mäusen. Im Alter von 17 Wochen waren die mRNA-Expressionsniveaus des C/EBP Homologous Protein (CHOP) und der Prozentsatz TUNEL-positiver Zellen bei mit ARB behandelten Mäusen ebenfalls verringert, was mit einer signifikant geringeren Expression der Gene NOX2 und NOX4 einherging. Mit freiem Cholesterin (FC) beladene, durch Thioglykolat induzierte Peritonealmakrophagen (TGPM) zeigten einen signifikanten Anstieg der CHOP-mRNA-Expression und der Anzahl von Annexin V- oder Propidiumiodid (PI)-positiven Zellen; diese wurden jedoch durch die gleichzeitige Behandlung mit Ang II oder Ang II plus ARB nicht beeinflusst. Im Gegensatz dazu zeigte aus Ang II-behandelten Mäusen isoliertes TGPM, das höhere Expressionsniveaus der NOX2- und p22phox-Gene aufwies, nach der FC-Beladung einen stärkeren Anstieg der CHOP-mRNA-Expression.

Schlussfolgerungen: Unsere Erkenntnisse zeigen, dass die ARB-Behandlung die nekrotische Kernbildung hemmt, teilweise durch die Linderung der durch oxidativen Stress vermittelten Verstärkung der durch ER-Stress induzierten Makrophagenapoptose.