Zeitschrift für Molekularbiologie und Methoden

Postzygotische Mosaikmutation im normalen Gewebe einer Brustkrebspatientin

Kim Ryong

Obwohl zahlreiche frühere Untersuchungen neues Licht auf somatische Treibermutationen in Krebsgewebe geworfen haben, ist der durch Mutationen bedingte Mechanismus der malignen Transformation von normalem zu krebsartigem Gewebe weiterhin ein Rätsel. In dieser Studie haben wir eine vollständige Exomanalyse gepaarter normaler und Krebsproben von 12 Brustkrebspatientinnen durchgeführt, um die postzygotische Mosaikmutation aufzuklären, die möglicherweise zur Entstehung von Brustkrebs führt. Wir fanden eine postzygotische Mosaikmutation PIK3CA p.F1002C mit 2 % variantem Allelanteil (VAF) in normalem Gewebe, deren jeweiliger VAF in einem passenden Brustkrebsgewebe um 20,6 % zugenommen hatte. Eine solche Ausweitung des varianten Allelanteils im passenden Krebsgewebe könnte die Mosaikmutation im Zusammenhang mit der der Brustkrebsentstehung zugrunde liegenden Ursache implizieren. Die postzygotische Mosaikmutation wird von etablierten Softwareprogrammen zur Variantenannotation als schädlich eingeschätzt: SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, MutationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm. MKL_coding_pred, MetaSVM_pred und MetaLR_pred. Darüber hinaus haben wir bei diesen Patienten 61 schädliche und pathogene Mutationen entdeckt, darunter 22 Stop-Gain-Mutationen, 12 Splicing-Site-Mutationen, 13 Frame-Shift-Mutationen und 7 nicht synonyme Mutationen. Durch die Durchführung einer Mutationssignaturanalyse haben wir drei Mutationssignaturen identifiziert, die der Brustkrebsentstehung zugrunde liegen, darunter APOBEC-Cytidindeaminase und defekte DNA-Mismatch-Reparatur. Zusammengefasst lassen diese Ergebnisse darauf schließen, dass neben den somatischen Treibermutationen auch die postzygotische Mosaikmutation ein kritisches Ziel sein könnte, dem bei der Ermittlung der Ursachen, die der Brustkrebsentstehung in der nahen Zukunft zugrunde liegen, besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden sollte.