Journal of Pharmaceutics & Drug Delivery Research

Sitagliptin hemmt die durch Lipopolysaccharide verursachte Entzündung

Hitomi Hasegawa, Yuya Nakamura, Mayumi Tsuji, Ran Ono, Tatsunori Oguchi, Katsuji Oguchi, Yuji Kiuchi, Isao Ohsawa, Hiromichi Gotoh, Yoshikazu Goto und Masahiro Inagaki

Sitagliptin hemmt die durch Lipopolysaccharide verursachte Entzündung

Abstrakt

Ziel : Sitagliptin ist ein antidiabetischer Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer. Er wird weltweit mit gut etablierter Evidenzbasis als wirksame Antidiabetikatherapie eingesetzt und ist der kostengünstigste aller DPP-4-Hemmer. Arteriosklerose und Entzündungen treten bei Diabetikern häufiger auf als bei Nichtdiabetikern, und das Fortschreiten der Arteriosklerose trägt zu diesen Entzündungen bei . Deshalb ist eine entzündungshemmende Therapie für die Prognose von Diabetikern wichtig. Obwohl es mehrere Berichte über die entzündungshemmenden Mechanismen von Sitagliptin in vitro gibt, wurden in keiner dieser Studien seine Auswirkungen auf die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK) in mit Lipopolysacchariden (LPS) stimulierten Endothelzellen aus menschlichen Nabelschnurvenen (HUVECs) beschrieben. Wir untersuchten die MAPK-abhängigen entzündungshemmenden Wirkungen von Sitagliptin in HUVECs.

Methoden: HUVECs (1–2 × 105 Zellen/ml) wurden entweder 1 Stunde lang mit unterschiedlichen Dosen Sitagliptin vorbehandelt oder unbehandelt gelassen. Anschließend wurden HUVECs entweder mit Lipopolysacchariden (LPS) zusammen mit Sitagliptin inkubiert (nach der Behandlung) oder unbehandelt gelassen. Fünf Stunden nach der Inkubation wurde das Kulturmedium auf Interleukin (IL)-6 untersucht. Zusätzlich wurden 5 Stunden nach gleichzeitiger Behandlung mit LPS und Sitagliptin die intranukleären p65-Werte gemessen. p38-MAPK-Werte und PKC-Aktivität wurden 30 Minuten nach gleichzeitiger Behandlung mit LPS und Sitagliptin in den zytosolischen Fraktionen gemessen.

Ergebnisse: Die Behandlung mit LPS allein induzierte eine signifikante IL-6-Produktion im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen. Die Vorbehandlung von Zellen mit Sitagliptin in allen getesteten Konzentrationen reduzierte die LPS-stimulierte IL-6-Produktion signifikant. Die Behandlung von Zellen mit Sitagliptin in irgendeiner Konzentration hemmte jedoch die LPS-stimulierte IL-6-Produktion nicht. Im Vergleich zu unbehandelten Zellen hemmte die Behandlung mit 5 nM Sitagliptin die LPS-stimulierte intranukleäre p65-Expression und die p38-MAPK-Phosphorylierung signifikant. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der PKC-Aktivität mit LPS oder Sitagliptin.

Schlussfolgerung: In HUVECs entfaltet Sitagliptin seine entzündungshemmende Wirkung durch MAPK-abhängige Mechanismen.