Journal of Pharmaceutics & Drug Delivery Research

Auswirkungen der zirkadianen Dosierungszeit auf die Chronotoleranz und die rhythmische Verabreichung von 5-Fluorouracil (5-Fu) bei weiblichen Ratten und ihre Relevanz für die Krebstherapie

Ines Bouali1, Ichrak Dridi2,3*, Wafa Gadacha1, Sonia Zaeid4, Naceur Boughattas2, Mossadok Ben Attia1, Karim Aouam3, Abdelaziz Souli1

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es zu untersuchen, ob die Toleranz gegenüber 5-Fluorouracil (5-FU) bei weiblichen Ratten je nach zirkadianem Dosierungszeitpunkt variiert. Der Einfluss des Dosierungszeitpunkts auf die Toleranz gegenüber 5-FU wurde an 120 erwachsenen weiblichen Wistar-Ratten untersucht. Alle Tiere wurden unter einem Hell-Dunkel-Zyklus (12:12) synchronisiert. Eine potenziell
tödliche Dosis von 5-FU wurde zunächst auf 350 ± 0,92 mg/kg bestimmt und intraperitoneal (ip) verabreicht. 5-FU wurde insgesamt 90 weiblichen Ratten in sechs zirkadianen Stadien [1, 5, 9, 13, 17 und 21 Stunden nach Lichteinbruch (HALO)] injiziert. Drei Toxizitätsendpunkte wurden analysiert, wie Überlebensrate, Körpergewicht und Rektaltemperatur. Eine Medikamentendosierung bei 21HALO führte zu einer Überlebensrate von 100 % im Vergleich zu einer Medikamentendosierung bei 5HALO (0 %). Die Cosinor-Analyse ergab einen signifikanten zirkadianen Rhythmus beim Überleben mit einer Akrophase bei 21,81 HALO ± 0,68 Stunden (p<0,0002). Die stärksten Veränderungen der Rektaltemperatur und des Körpergewichts traten auf, als 5-FU bei 5 HALO injiziert wurde, was zu einem Gewichtsverlust von -61,89 % führte, während die Medikamentendosierung bei 21 HALO eine Gewichtszunahme von 11,39 % bewirkte (Ø=2 HALO ± 1,39 Stunden, p<0,0033).