Zeitschrift für klinische und experimentelle Onkologie

Prognosemodell für Dickdarmkrebs im Stadium II/III, erstellt unter Verwendung von Genexpressionssubtypen und KRAS-Mutationsstatus

Kengo Gotoh#, Eiji Shinto#, Yuichiro Yoshida*, Hideki Ueno, Yoshiki Kajiwara, Masato Yamadera, Ken Nagata, Hitoshi Tsuda, Junji Yamamoto und Kazuo Hase

Ziele: Krebssubtypen, die anhand von DNA-Microarray-Daten klassifiziert werden, sagen die Prognose mit hoher Genauigkeit voraus. Hier haben wir eine neue Klassifizierung der Subtypen von Dickdarmkrebs (CC) erstellt, die nur auf Genen mit bekannten biologischen Funktionen basiert, mit dem Ziel, ein neues Prognosemodell für den klinischen Einsatz zu etablieren.

Methoden: Wir führten eine Expressionskorrelationsanalyse mit Daten für 73 primäre CC-Fälle im öffentlichen Datensatz (Lernsatz) durch und konzentrierten uns dabei auf Gene, die sich auf den langen Armen der Chromosomen 18 und 20 befinden, sowie auf stromalverwandte Gene. Wir ermittelten die Repräsentation jedes Gens in den Modulen mit eng korrelierten Expressionsniveaus im selben Modul. Mutationen in KRAS, BRAF und TP53 wurden mittels direkter Sequenzierung ermittelt. Die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurde mithilfe des Bethesda-Referenzpanels analysiert.

Ergebnisse: Wir haben ein Diskriminanzmodell erstellt, um CC in drei Subtypen („stromal“, „chromosomale Instabilität [CIN]-ähnlich“, „MSI-ähnlich“) zu klassifizieren, basierend auf den Expressionsniveaus von 55 Genen des Lernsets. Als wir diesen Prädiktor auf Microarray-Daten von anderen Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II/III (n=258, Testset) anwendeten, entdeckten wir einen signifikanten Unterschied im krankheitsfreien Überleben zwischen dem Stroma-Subtyp und den anderen Subtypen (p=1,25e-03). Dementsprechend erstellten wir ein integriertes Prognosemodell zur Klassifizierung der Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen entsprechend den Expressionsniveaus der 55 Gene und KRAS-Mutationen (p=1,56e-06). Die Analyse unabhängiger Proben von Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II/III, die sich einer radikalen Resektion unterzogen hatten (n=59, Validierungsset), bestätigte den Prognosewert unseres Modells (p=4,75e-02).

Schlussfolgerung: Das Modell erstellte einen biologisch diskriminierenden Klassifikator, der den MSI-Status mit dem Rezidivrisiko in Zusammenhang bringt, was klinisch bei der Auswahl von Patienten mit CC im Stadium II/III für die adjuvante Therapie anwendbar sein könnte.