Zeitschrift für klinische und experimentelle Onkologie

Der Verlust des Tumorsuppressors NKX3.1 in Prostatakrebszellen wird durch mit Prostatitis verbundene Mitogene verursacht

Josua Decker‡, Garima Jain‡, Tina Kießling, Philip Sander, Margit Rid, Thomas TF Barth, Peter Möller, Marcus V Cronauer und Ralf B Marienfeld

Ziel: Prostatakarzinome (PCa) sind die häufigste krebsbedingte Todesursache bei älteren Männern. Obwohl mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung von Prostatakrebs identifiziert wurden, ist der Einfluss einer chronischen Prostatitis immer noch umstritten. Ein Schlüsselereignis der Pathogenese von Prostatakrebs ist der Rückgang des Homeobox-Proteins NKX3.1 in den luminalen Epithelzellen der Prostata, der in frühen präkanzerösen Läsionen beobachtet wird. Darüber hinaus führte die Inaktivierung von NKX3.1 in einem Mausmodell zu einer hohen Inzidenz der Bildung von intraepithelialer Prostataneoplasie ( PIN), was die Bedeutung des NKX3.1-Verlusts unterstreicht. In dieser Studie wollten wir den Einfluss verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren, von denen bekannt ist, dass sie während einer chronischen Prostatitis exprimiert werden, auf die NKX3.1-Expression definieren.

Methoden: Wir haben den NKX3.1-Ausdruck in entzündeten Bereichen von Prostatektomieproben durch Immunhistochemie bestimmt. Die NKX3.1-Protein- und mRNA-Werte in Zytokin- und Wachstumsfaktor-stimulierten PCa-Zelllinien wurden durch Western Blot und RTqPCR bestimmt. Die transkriptionelle Aktivität des Androgenrezeptors (AR) wurde durch Luciferase-Reporterassays bestimmt und der Einfluss des AR auf den NKX3.1-Ausdruck durch siRNA-vermittelten AR-Knockdown.

Ergebnisse: Die Behandlung von Prostatakarzinomzelllinien mit epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) reduzierte die NKX3.1-Protein- und mRNA-Werte drastisch, während TNFα oder IL-1α nur eine mäßige Wirkung hatten. Darüber hinaus verursachten EGF oder eine Kombination aus PMA und Ionomycin (P+I) auch verminderte AR-Werte. Während jedoch eine NKX3.1-Reduktion bereits eine Stunde nach der Stimulation beobachtet wird, erfolgte die Abnahme von AR mit einer verzögerten Kinetik. Wir zeigen, dass die P+I-induzierte NKX3.1-Proteolyse proteasomabhängig ist und von der Proteinkinase C beeinflusst wird.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend liefern wir Beweise für eine entscheidende Rolle entzündlicher mitogener Faktoren, die zu reduzierten NKX3.1- und AR-Werten führen, welche wiederum zur Entstehung präkanzeröser PIN-Läsionen beitragen könnten.