Zeitschrift für Biochemie und Physiologie

Leber-PPAR? schützt vor NAFLD

Walter Wahli

Die Leber ist ein Schlüsselorgan der metabolischen Homöostase, deren Funktionen je nach Nahrungsaufnahme schwanken. Unter der Kontrolle von PPARα werden bei Mäusen die für den Fettstoffwechsel erforderlichen Gene vor der Geburt transkribiert, sodass die Leber des Neugeborenen beim Saugen sofort in der Lage ist, Energie aus der Milch zu gewinnen. Der Mechanismus umfasst eine fetale Glukokortikoidrezeptor-(GR)-PPARα-Achse, bei der GR die transkriptionelle Aktivierung von PPARα durch Bindung an seinen Promotor direkt reguliert. Bei erwachsenen Mäusen beeinträchtigt die Deletion von PPARα den Fettsäurestoffwechsel, was in präklinischen Steatosemodellen zu einer Ansammlung von Lipiden in der Leber führt. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Relevanz von PPARα in der Leber als Wirkstoffziel für NAFLD, da sie zeigen, dass PPARα eine zentrale Rolle bei der Clearance von freien Fettsäuren spielt, die aus Adipozyten freigesetzt werden, der Hauptquelle von Lipiden, die sich bei NAFLD ansammeln. FGF21 ist ein Hepatokin mit positiven metabolischen Wirkungen, einschließlich der Kontrolle der Saccharosepräferenz. Es ist in Fgf21 kodiert, einem einzigartigen Lebergen, das von den Transkriptionsfaktoren PPARα und ChREBP reguliert wird, um die Zuckeraufnahme zu kontrollieren. Tatsächlich wird ChREBP für die Expression und Sekretion von hepatischem FGF21 als Reaktion auf die Kohlenhydrataufnahme benötigt. Interessanterweise enthüllen Experimente mit hepatozytenspezifischen PPARα-Knockout-Mäusen eine physiologische Rolle von PPARα im Zusammenhang mit einer Glukosebelastung, da ChREBP ohne hepatisches PPARα kein Fgf21 induzieren kann. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die glukosevermittelte Reaktion von FGF21 sowohl von ChREBP als auch von PPARα abhängig ist. Insgesamt unterstreichen diese Erkenntnisse die Relevanz von hepatischem PPARα als Wirkstoffziel für NAFLDs, da sie zeigen, dass PPARα eine zentrale Rolle bei der Clearance von freien Fettsäuren spielt, die aus Adipozyten freigesetzt werden, der Hauptquelle von Lipiden, die sich bei NAFLD ansammeln. Darüber hinaus gehen sie davon aus, dass die medikamentöse Zielausrichtung von PPARα einen Teil ihrer positiven Wirkung auf die metabolische Homöostase dadurch ausüben könnte, dass sie die ChREBP-induzierte Schleife unterstützt, die die Süßevorliebe über FGF21 steuert.