Zeitschrift für klinische und experimentelle Onkologie

Die Hemmung von Cytochrom P450 und Multidrug-Resistenzproteinen verstärkt die Wirksamkeit von All-Trans-Retinsäure bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in vitro und in vivo

Taghrid B. El-Abaseri, Tarek H. El-Metwally, Patrick L. Iversen und Thomas E. Adrian

Ziele: All-trans-Retinsäure (atRA) induziert wirksam Differenzierung und Apoptose bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Der klinische Einsatz von Retinoiden ist jedoch durch Retinoidresistenz oder die Entwicklung von Toxizität bei hohen Dosen begrenzt. Wir haben die Hypothese getestet, dass die Blockierung des Abbaus und der Eliminierung von atRA aus der Zelle die Wirksamkeit in der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs erhöhen würde.

Methoden: In vitro wurden AsPc-1- und HPAF-Zellen mit atRA und Inhibitoren der Multidrug-Resistenz (MDR: Verapamil, LY335979 und Chinidin) oder des Cytochroms P450 (CYP450s: Troleandomycin, Clotrimazol und Liarozol) kobehandelt. Darüber hinaus wurden die Zellen mit atRA und Antisense- Oligonukleotiden gegen MRP, Pgp, CYP26 und CYP3A4 kobehandelt. Proliferation und Apoptose wurden untersucht. In vivo wurden AsPc-1-Xenografts mit atRA, Verapamil und Troleandomycin allein oder in Kombination behandelt.

Ergebnisse: Die antiproliferative Wirkung von atRA auf AsPc-1- und HPAF-Zellen wurde durch die Hemmung von MDR und CYP450 oder durch Antisense-Oligonukleotide zur Verringerung ihrer Produktion deutlich verstärkt. Die Kombination verstärkte auch die durch atRA induzierte Apoptose. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren von MDR und CYP450 verstärkte auch die hemmende Wirkung von atRA auf das Wachstum von Xenografts.

Schlussfolgerungen: Die gleichzeitige Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit niedrigen, nicht toxischen Dosen von atRA in Kombination mit einer MDR-Blockade und einer Hemmung von CYP450 unterdrückt das Tumorwachstum wirksam und deutet auf eine neue klinische Anwendung hin.