Zeitschrift für klinische und experimentelle Onkologie

Induktion erhöhter Konzentrationen von Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) und -9 in menschlichen Brustkrebszelllinien durch Aktivierung des GM-CSF-Rezeptors Bc über C-Fos-ERK 1/2-Signalisierung

Bautista-Lopez NL, Galipeau J, Cuerquis J, Lalu MM und Eliopoulos N

Hintergrund und Ziele: Matrix-Metalloproteinasen (MMP) -2 und -9 spielen eine wichtige Rolle bei der Invasion und Metastasierung von Brustkrebs, aber der Mechanismus ihrer Regulierung ist noch nicht vollständig verstanden. GM-CSF steht nachweislich mit Krebsinvasion und Metastasierung in Zusammenhang. Ziel unserer Studie war es, die Stimulation der gemeinsamen β-Kette (βc) des GM-CSF/Interleukin-3-(IL-3)/IL-5-Rezeptors und ihre Auswirkungen auf die Regulierung von MMP-2 und -9 in menschlichen Brustkrebszellen zu untersuchen.

Methoden: Die konstitutive Expression des gemeinsamen βc des GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptors und die GM-CSF-Produktion wurden in den menschlichen Brustkrebszelllinien BT 549, MCF-7 und MDA-MB 231 analysiert. Wir untersuchten die Auswirkungen von rekombinantem IL-3, IL-5 und GM-CSF auf die Genexpression und Enzymaktivität von MMP-2 und -9 in den oben genannten Zelllinien. Der durch diese Zytokine aktivierte Signalweg, die Blockierung dieses Signalwegs und die Auswirkungen auf die MMP-2- und -9-Produktion wurden ebenfalls untersucht. Die Herunterregulierung der Expression des GM-CSF-Rezeptor-βc-Gens (CSF2RB) und seine Reaktion auf Zytokinstimulation wurden ebenfalls untersucht.

Ergebnisse : Wir haben beobachtet, dass die menschlichen Brustkrebszelllinien BT 549, MCF-7 und MDA-MB 231 konstitutiv GM-CSF produzieren und den gemeinsamen GM-CSF/IL-3/IL-5-Rezeptor βc exprimieren. Als diese Zelllinien mit rekombinantem humanem (rh) GM-CSF, IL-3 und IL-5 behandelt wurden, nahmen die Enzymaktivität und Genexpression von MMP-2 und -9 zu.

Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung des c-Fos – ERK 1/2-Signalwegs MMP-2 als Reaktion auf exogene GM-CSF-, IL-3- oder IL-5-Zytokine hochreguliert. Klinisch relevante Konzentrationen von GM-CSF (so niedrig wie 10 ng/ml) reichten aus, um MMP-2 und -9 zu stimulieren. Unsere Ergebnisse deuten auf einen möglichen Mechanismus hin, durch den GM-CSF Tumorinvasionen und Metastasen fördern kann.