Zeitschrift für klinische und experimentelle Onkologie

Die antiangiogene Aktivität von rTRAIL wird durch Sflt-1, eine VEGF-Falle, verstärkt

Yashaswini B, Adel Mutahar und Bharathi P Salimath

Ziel: Anti-Angiogenese und Pro-Apoptose sind die beiden Prozesse, die strategisch eingesetzt werden, um Tumore anzugreifen. Die lösliche Form des VEGF-Rezeptors 1 (Flt-1) ist ein Modulator der VEGF-Aktivität und könnte als Falle nützlich sein, um VEGF in Tumorzellen intrinsisch zu binden. In der vorliegenden Studie haben wir die Rolle von rTRAIL bei der Hemmung der VEGF-vermittelten Angiogenese und seine synergistische Verstärkung durch sFlt-1 untersucht.

Methoden: Wir haben humanes rekombinantes TRAIL exprimiert, um dessen Rolle bei der Anti-Angiogenese zu untersuchen, sowie eine 2-Domänen-aktive Variante von sFlt-1 durch bakterielle Expression, die als Falle für VEGF verwendet werden soll. Der 3[H]-Thymidin-Inkorporationstest wurde verwendet, um die hemmende Wirkung von sFlt-1 und/oder rTRAIL auf die Zellproliferation zu bestätigen. Die synergistische antimigratorische und antiangiogene Wirkung von sFlt-1 und rTRAIL wurde mithilfe eines Tests zur Wundheilung und Röhrenbildung an Endothelzellen in vitro und eines Mikrotaschentests an der Hornhaut von Ratten in vivo bewertet.

Ergebnisse: Die Hemmung der Zellproliferation war bei mit sFlt-1 und rTRAIL behandelten Zellen dosisabhängig erkennbar, mit einer um mehr als 60 % geringeren Proliferationsrate im Vergleich zu den Tumorzellen, die nur mit sFlt-1 und rTRAIL behandelt wurden. Darüber hinaus war die antimetastasierende und antiangiogene Wirkung von sFlt-1 und rTRAIL in Kombination bei der endothelialen Wundheilung und der Röhrenbildung erkennbar, mit einer signifikanten Verringerung der Anzahl der in den Wundbereich migrierten Zellen und der Anzahl der wabenartigen Strukturen mit der Länge der Röhren, die gebildet wurden, um die Blutgefäßbildung in vitro nachzuahmen. Der In-vivo-Corneal-Micropocket-Test bestätigte die antiangiogene Wirkung von sFlt-1 und rTRAIL in Kombination.

Schlussfolgerung: Die synergistische Rolle von sFlt-1 und rTRAIL als potenzielle Inhibitoren der VEGF-vermittelten Angiogenese könnte therapeutisch genutzt werden.