Zeitschrift für Fettleibigkeit und Therapeutika

MicroRNA-378 bei metabolischem Entzündungsstress und hepatischer Insulinresistenz

Xiao Cheng

Problemstellung: MicroRNAs (miRNAs) sind nicht-kodierende RNAs mit einer Länge von 19-25 nt, die an der posttranskriptionellen Genregulation beteiligt sind, indem sie an die 3'-nicht-translatierten Regionen (3'-UTR) von gezielter und einflussreicher mRNA in verschiedenen zellulären Prozessen binden, darunter Zelldifferenzierung, Energiestoffwechsel und chronische Entzündungen. Es wurde berichtet, dass MicroRNA-378a (miR-378a) die Schwärzung von Fettgewebe und die Entstehung von Krebs reguliert. Seine Rolle bei der Signalisierung von Zellstress und Leberinsulinresistenz wurde jedoch noch nicht untersucht. Ergebnisse: Wir berichten hier, dass die Expression von miR378a in der Leber durch entzündungsfördernde Stoffwechselinduktoren wie eine fruktosereiche Ernährung, bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) und das entzündungsfördernde Zytokin TNFα reguliert wurde.

Anschließend wurde das erhöhte miR378a auf den 3'-UTR von PPARα gerichtet, was die β-Oxidation mitochondrialer Fettsäuren beeinträchtigte und mitochondrialen Stress und ER induzierte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass miR-378a direkt mit dsRNA-Bindungsmotiven innerhalb der dsRNA-aktivierten Proteinkinase PKR interagiert und die Kinase aktiviert, um entzündlichen Stress aufrechtzuerhalten und die Insulinsignalisierung in der Leber zu mildern. Die genetische Depletion von miR-378a rettete Hepatozyten vor mitochondrialem Stress und ER,

systemische Entzündung und Insulinresistenz, die durch Fruktose und LPS induziert wird. Schlussfolgerung und Bedeutung: Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass miR-378a ein Mediator bei metabolischem Entzündungsstress ist und zur Entstehung von Insulinresistenz beiträgt. Sie zeigt auch, dass eine bestimmte miRNA in der Lage ist, direkt mit der PKR-Proteinkinase zu interagieren und diese zu aktivieren, um die Stresssignalisierung zwischen Mitochondrien und der Notaufnahme aufrechtzuerhalten. Diese Entdeckung erweitert die physiologische Funktion von miRNAs erheblich, indem sie zeigt, dass miRNAs zusätzlich zu Zielgenen auf mRNA-Ebene mit RNA-bindenden Proteinen interagieren und ihre regulierende Wirkung direkt auf Proteinebene ausüben können.

Die Ergebnisse dieser Studie könnten eine Begründung für die Verwendung von miR-378a als pharmazeutisches Ziel bei der Vorbeugung und Behandlung von Insulinresistenz und dem damit verbundenen metabolischen Syndrom liefern. Die Pathogenese der Insulinresistenz umfasst die Expression und Funktion dysregulierter Gene in mehreren Zelltypen, einschließlich Endothelzellen (EC). Posttranskriptionelle Mechanismen wie die durch Mikro-RNA vermittelte Regulierung der Genexpression könnten die Insulinwirkung beeinflussen, indem sie die EC-Funktion modulieren. Unsere Daten unterstreichen die Bedeutung der EC-Funktion des Fettgewebes bei der Kontrolle der Entwicklung einer Insulinresistenz.

Wenn Hepatozyten schwer geschädigt sind, werden verschiedene Signalwege durch Entzündungsfaktoren und Zytokine ausgelöst, die am Prozess der Leberfibrose beteiligt sind. Die microRNA-Familie (miRNA) besteht aus mehreren miRNAs, die das Potenzial haben, diese Signalwege synergistisch zu regulieren. Die Rolle der miRNA-Familie als Ganzes bei der Leberfibrose ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Immer mehr Studien deuten darauf hin, dass mehrere miRNA-Familien durch kooperative Regulierung bestimmter Signalwege mit der Aktivierung von Lebersternzellen und der Leberfibrose in Zusammenhang stehen.

Während des Leberfibroseprozesses induziert die miR-29-Familie hauptsächlich zelluläre Apoptose, indem sie den Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT-Signalweg moduliert und die Ansammlung extrazellulärer Matrix reguliert. Die miR-34-Familie fördert das Fortschreiten der Leberfibrose, indem sie die Aktivierung von Lebersternzellen induziert, während die miR-378-Familie den Prozess Glis-abhängig unterdrückt. Die miR-15-Familie fördert hauptsächlich die Zellproliferation und induziert Apoptose. Die miR-199-Familie und die miR-200-Familie sind für die Ablagerung der extrazellulären Matrix und die Freisetzung profibrotischer Zytokine verantwortlich. Diese Mitglieder der miRNA-Familie erfüllen profibrotische oder antifibrotische Funktionen, indem sie gemeinsam oder jeweils Gene angreifen, die an Signalwegen beteiligt sind, die mit Leberfibrose und Aktivierung von Lebersternzellen in Zusammenhang stehen. Daher könnte ein gutes Verständnis der molekularen Mechanismen, die auf miRNA-Familien basieren, in Zukunft neue Ideen für eine gezielte molekulare Therapie der Leberfibrose liefern.